Newsletter aus Brüssel

NEWSLETTER AUS BRÜSSEL: DEATH OF DEATH MONATLICHER NEWSLETTER VON HEALES: DER TOD DES TODES N° 169, Mai 2023

Es ist keine Schande, einen Krieg gegen das Alter zu führen (…) Die Beseitigung von Krankheiten, die bei älteren Menschen auftreten, wird letztendlich das Leben für alle besser machen Martha Giill. The Guardian 20. Mai 2023.

Das Thema dieses Monats: Nachlassende Immunität in der älteren Bevölkerung

Einführung

Ohne ein Immunsystem wäre unser Körper unglaublich zerbrechlich. Die Fähigkeit, zwischen „Gut und Böse“, „Freund und Feind“ zu unterscheiden, ist außergewöhnlich. Manchmal ist dieses System nicht stark oder clever genug, um „unfreundliche Eindringlinge“ zu stoppen. Manchmal greift das System auch Körper an, die keine Feinde sind. Leider nimmt die Zahl dieser Ineffizienzen mit dem Alter zu und ist einer der Gründe, warum wir an Alterskrankheiten sterben.

Die Auswirkungen des alternden Immunsystems (Immunoseneszenz) führen zu einer Dysregulation des Immunsystems und haben sowohl zelluläre als auch humorale Aspekte. Studien zeigen, dass die Lymphozytenreserve mit zunehmendem Alter abnimmt, insbesondere die Zahl der naiven T-Zellen (die noch nicht mit Antigenen in Kontakt gekommen sind).

Die Serumspiegel von lgG und lgA steigen mit dem Alter an, was bei älteren Menschen zu einem wirksamen Schutz vor viralen und bakteriellen Infektionen beiträgt. Obwohl die Generation der naiven T/B-Zellen weiter abnimmt, passt sich das adaptive Immunsystem an die altersbedingten Veränderungen an und schützt den Körper vor den meisten Krankheitserregern. Erst im späteren Lebensalter nimmt die Immunfunktion allmählich ab, was die Morbidität und Mortalität bei älteren Menschen erhöht. 

Unterschiede im Immunsystem von älteren Menschen und Hundertjährigen

Im Vergleich zu älteren Menschen verfügen Hundertjährige über mehr entzündungshemmende Moleküle, zytotoxische T-Zellen, hochdifferenzierte CD8+T-Zellen und naive B-Zellen sowie gut erhaltene natürliche Killerzellen, was das Kennzeichen eines „erfolgreichen“ Alterns wäre. Bei Nachkommen von Hundertjährigen nimmt die Zahl der B-Zellen deutlich ab, während die Zahl der naiven B-Zellen und IgM zunimmt, was einer der Gründe für die Infektionsresistenz und die Lebensverlängerung sein könnte.

Wenn man älter wird, funktioniert das Immunsystem nicht mehr so gut. Die folgenden Veränderungen des Immunsystems können auftreten: Das Immunsystem spricht langsamer an. Das Risiko, krank zu werden, steigt. Impfstoffe wirken nicht mehr so gut und nicht mehr so lange. Es kann sich eine Autoimmunerkrankung entwickeln. Dabei greift das Immunsystem fälschlicherweise gesundes Körpergewebe an und schädigt oder zerstört es. Eine altersbedingte Dysfunktion des Immunsystems führt zu Entzündungen, die als Inflammaging bezeichnet werden. Die Heilung verläuft langsamer, da weniger Immunzellen im Körper vorhanden sind, die eine Heilung herbeiführen können, und die Fähigkeit des Immunsystems, Zelldefekte zu erkennen und zu korrigieren, nimmt ebenfalls ab. Dies führt zu einem erhöhten Krebsrisiko.

Der Rückgang der Thymusdrüse wirkt sich auf die Produktion von B- und T-Zellen aus.

Die Auswirkungen des Alterns auf das Immunsystem sind weit verbreitet und betreffen die Geschwindigkeit, mit der naive B- und T-Zellen produziert werden, sowie die Zusammensetzung und Qualität des reifen Lymphozytenpools. Der Rückgang der Lymphopoese wird durch altersbedingte Veränderungen in der Umwelt beeinflusst. Die genauen, altersbedingten Umweltfaktoren, die zur Verarmung der lymphoiden HSZ führen, sind noch nicht identifiziert worden, obwohl Veränderungen im Niveau des transformierenden Wachstumsfaktors β-1 eine Rolle spielen könnten

Bei der Geburt ist das Immunsystem mit einem enorm vielfältigen Repertoire an antigenreaktiven T- und B-Zellen ausgestattet, die alle so selten sind, dass sie den Wirt nicht schützen können. Wenn Menschen älter werden und infektiösen Organismen und Krebszellen ausgesetzt sind, müssen antigenspezifische Lymphozyten in ihrer Häufigkeit massiv zunehmen und von einer stark proliferativen naiven Zelle in eine weniger proliferative Effektor- und Gedächtniszelle wechseln.

Das Altern geht mit verschiedenen Begleiterkrankungen einher, die schließlich zu Organversagen und Tod führen. Mit der fortschreitenden Verschlechterung der schützenden Immunität werden ältere Menschen anfälliger für Krebs und Infektionen. Interessanterweise geht das Altern auch mit einer erhöhten Inzidenz von Entzündungskrankheiten einher, vor allem von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Viele der degenerativen Erkrankungen älterer Menschen, wie die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit und die Osteoarthritis, haben eine wesentliche Komponente gewebeschädigender Entzündungen. Auch die Produktion von Autoantikörpern ist bei älteren Menschen viel wahrscheinlicher. Im Wesentlichen geht die Alterung des Immunsystems mit einer nachlassenden schützenden Immunität in Verbindung mit einer erhöhten Inzidenz von Entzündungskrankheiten einher.

Es gibt zwei Hauptansätze für die T-Zell-basierte Immuntherapie: die HLA-gebundene und die HLA-ungebundene Immuntherapie. In den letzten zehn Jahren wurden bei der T-Zell-basierten Immuntherapie erhebliche Fortschritte erzielt, indem natürlich vorkommende oder gentechnisch veränderte T-Zellen zur Bekämpfung von Krebsantigenen bei hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren eingesetzt wurden. Die begrenzte Spezifität, Langlebigkeit und Toxizität haben jedoch die Erfolgsquoten eingeschränkt. Einer der wenigen positiven Aspekte des Alterns besteht darin, dass der Körper durch ein langes Leben vielen verschiedenen Krankheitserregern ausgesetzt ist und daher spezifischere Antikörper bilden kann. 

Ältere Erwachsene im Alter von 65 Jahren oder älter stellen die wachsende Mehrheit der Patienten, bei denen Krebs diagnostiziert wird. Ältere Erwachsene sind jedoch in klinischen Studien im Allgemeinen und auch in den wegweisenden Studien, die zur Zulassung dieser Immuntherapeutika geführt haben, unterrepräsentiert. Aufgrund des zunehmenden Alters, der Multimorbidität und des eingeschränkten Funktionsstatus kommen viele dieser Patienten, die in Onkologiepraxen vor Ort behandelt werden, für solche Studien nicht in Frage. Daher lassen sich die Ergebnisse dieser Studien nur schwer auf eine ältere Patientenpopulation mit diesen konkurrierenden Risiken verallgemeinern. 

Die TRIIM-Studie wurde an der Stanford University von Gregory M. Fahy und seinem Team von 2014 bis 2015 mit zwei Kohorten durchgeführt. Das Hauptziel war die Regeneration des Thymus mit einer neuartigen Medikamentenkombination aus Hormonen wie Wachstumshormon und DHEA (Dehydroepiandrosteron) sowie Metformin. Die Ergebnisse zeigten schützende immunologische Veränderungen, verbesserte Risikoindizes für viele altersbedingte Krankheiten und ein mittleres epigenetisches Alter, das nach einem Jahr Behandlung etwa 1,5 Jahre unter dem Ausgangswert lag (-2,5 Jahre Veränderung im Vergleich zu keiner Behandlung am Ende der Studie). Unter Verwendung einer epigenetischen Uhr namens GrimeAge zeigten sie außerdem einen Rückgang des epigenetischen im Vergleich zum chronologischen Alter um 2 Jahre, der sechs Monate nach Beendigung der Behandlung anhielt.

Schlussfolgerung

Wir alle haben gesehen, dass ältere Menschen mit COVID-19 im Vergleich zur jüngeren Bevölkerung einen viel schnelleren klinischen Verlauf, eine höhere Inzidenz und eine höhere Sterblichkeit aufweisen. Dies ging mit schweren systemischen Entzündungen und Gewebeschäden einher, was mit der Immunoseneszenz zusammenhängt. 

Die Stärkung des Immunsystems durch regelmäßige sportliche Betätigung, gesunde Ernährung und Verzicht auf Alkohol und Rauchen kann die Alterung des Immunsystems verlangsamen. Sicherheitsmaßnahmen zur Vermeidung von Verletzungen und Stürzen sind ebenfalls wichtig, da ein schwaches Immunsystem die Wundheilung verlangsamen kann. Längerfristig brauchen wir Therapien, die das Immunsystem, insbesondere den Thymus, verjüngen können. 

Die gute Nachricht des Monats: Dior will das Alter umkehren.

Dior hat die Gründung eines internationalen wissenschaftlichen Beirats für Reverse Aging (RASAB) angekündigt. Das erste Ziel ist die Verjüngung der Haut, aber das längerfristige Ziel ist die Verjüngung des gesamten Körpers. Dior hat ein ganzes Team, das sich diesem Ziel widmet.

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