„Ich sage voraus, dass es eines Tages normal sein wird, zum Arzt zu gehen und ein Rezept für ein Medikament zu bekommen, das einen um ein Jahrzehnt zurückwirft“. sagt Sinclair bei einer Veranstaltung in Kalifornien.
„Es gibt keinen Grund, warum wir nicht 200 Jahre alt werden könnten.“ David Sinclair, der an der Harvard-Universität ein Labor für Altersforschung leitet, meint, dass die neuen Therapien es den Menschen ermöglichen könnten, viel länger zu leben als sie es derzeit tun.
Das Thema dieses Monats: Neurodegenerative Erkrankungen und Alterung
Einführung
Von allen Alterskrankheiten ist die Alzheimer-Krankheit wahrscheinlich die am besten untersuchte. Leider ist sie immer noch eine unheilbare, sehr häufige Krankheit.
Würden wir alle an degenerativen Krankheiten sterben, wenn wir in der Lage wären, alle anderen altersbedingten Todesursachen zu unterdrücken? Wahrscheinlich, und das ist nicht die lustigste Art zu altern und zu sterben (falls es eine gibt). Und bisher waren alle vielversprechenden Therapien im Großen und Ganzen erfolglos, auch wenn sie vielversprechende Entdeckungen zum Verständnis dieser Krankheiten und sogar zur Verlangsamung der Krankheiten in Tiermodellen waren.
Wir brauchen mehr Arbeit, mehr klinische Studien und mehr Phantasie, um in diesem Bereich voranzukommen.
Alterung als Risikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen
Der Hauptrisikofaktor für die meisten neurodegenerativen Erkrankungen ist das Altern, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (AD) und der Parkinson-Krankheit (PD). Die meisten Menschen mit Alzheimer sind ≥65 Jahre alt, und die Prävalenz steigt mit zunehmendem Alter weiter an. Gewebe, die hauptsächlich aus postmitotischen Zellen bestehen, wie z. B. das Gehirn, sind besonders empfindlich gegenüber den Auswirkungen des Alterns. Die Krankheit schreitet irreversibel voran und ist mit hohen sozioökonomischen und persönlichen Kosten verbunden. Die neun biologischen Kennzeichen des Alterns sind genomische Instabilität, Telomerverschleiß, epigenetische Veränderungen, Verlust der Proteostase, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, deregulierte Nährstoffsensierung, Stammzellenerschöpfung und veränderte interzelluläre Kommunikation.
Das Altern ist der Hauptrisikofaktor für die meisten neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer- und Parkinson-Krankheit.
Die Studie Cognitive Trajectories and Resilience in Centenarians wurde an 340 nach eigenen Angaben kognitiv intakten Hundertjährigen durchgeführt. Vierundvierzig dieser Teilnehmer wurden einer neuropathologischen Untersuchung unterzogen, und es wurden Tests mit einer Spanne von 0 bis 4 Jahren für die Stichprobe durchgeführt.
Diese Arbeit enthält einige wichtige Erkenntnisse. Während der 1,6 Jahre dauernden Nachbeobachtung wurde mit Ausnahme einer geringfügigen Verschlechterung der Gedächtnisleistung keine Verschlechterung der kognitiven Funktionen festgestellt. Dies deutet darauf hin, dass in dieser Stichprobe von Hundertjährigen die Inzidenz von Demenz gering war und dass sie widerstandsfähig oder resistent gegen Alzheimer und verwandte Demenzerkrankungen sind, obwohl sie den stärksten Risikofaktor in der Allgemeinbevölkerung, das hohe Alter, aufweisen und die Amyloid-β- und Tau-Ablagerungen im Gehirn mit dem Alter generell zunehmen.
Verschiedene Studien stützen die Hypothese, dass Hundertjährige eher von Schutzmechanismen profitieren als von einer relativen Abwesenheit neurodegenerativer Kausalfaktoren.
Alzheimer-Plaques und Tau-Proteine …
Die Alzheimer-Krankheit stört die Informationsübertragung durch elektrische und chemische Signale zwischen den Neuronen, was zu einem Funktionsverlust führt. Die Schäden sind weit verbreitet, da viele Neuronen ihre Funktion einstellen, die Verbindungen zu anderen Neuronen verlieren und absterben. Die Alzheimer-Krankheit stört Prozesse, die für Neuronen und ihre Netzwerke lebenswichtig sind, darunter Kommunikation, Stoffwechsel und Reparatur. Das beteiligte Beta-Amyloid-Protein kommt in verschiedenen molekularen Formen vor, die sich zwischen den Neuronen ablagern. Die Proteine klumpen zusammen und bilden Plaques.
Neurofibrilläre Tangles sind abnorme Ansammlungen eines Proteins namens Tau, das sich im Inneren von Neuronen ansammelt. In gesunden Neuronen bindet sich Tau normalerweise an Mikrotubuli und stabilisiert diese. Bei der Alzheimer-Krankheit jedoch führen anormale chemische Veränderungen dazu, dass sich Tau von den Mikrotubuli ablöst und sich an andere Tau-Moleküle anheftet, wodurch Fäden entstehen, die sich schließlich zu Knäueln innerhalb der Neuronen verbinden. Es scheint, dass sich abnormales Tau in bestimmten Hirnregionen ansammelt, die am Gedächtnis beteiligt sind. Beta-Amyloid verklumpt zu Plaques zwischen Neuronen. Wenn die Beta-Amyloid-Konzentration einen Kipppunkt erreicht, kommt es zu einer raschen Ausbreitung von Tau im gesamten Gehirn.
Tests an Mäusen sind vielversprechend, aber nie bestätigt
Eine Schwierigkeit besteht darin, dass die derzeitigen Tiermodelle eindeutig nicht in der Lage sind, das gesamte Spektrum der bei der menschlichen Krankheit festgestellten Ereignisse, z. B. den Verlust von Nervenzellen, darzustellen. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht über ein Drosophila-Modell deutet darauf hin, dass der Verlust von Nervenzellen bei Alzheimer eine schützende Wirkung haben könnte. Dies öffnet die Tür zu einer neuen Hypothese, die, wenn sie sich bewahrheitet, ziemlich untypisch für andere neurodegenerative Erkrankungen wäre, z. B. für die Parkinson- und die Huntington-Krankheit, bei denen der Neuronenverlust das wichtigste neuropathologische Merkmal ist.
Ein neues Mausmodell, das von RIKEN-Forschern entwickelt wurde, könnte die Situation verbessern, dass viele Wirkstoffe, die sich in Mäusemodellen der Krankheit als vielversprechend erwiesen, anschließend in klinischen Versuchen an Menschen scheiterten. Da die Mäuse so schnell die für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Hirnanomalien entwickeln, sollten sie es den Forschern ermöglichen, krankheitsmodifizierende therapeutische Kandidaten effizient zu untersuchen.
Sind Frauen häufiger von der Krankheit betroffen?
Die Tatsache, dass Frauen länger leben als Männer, ist wahrscheinlich nicht die ganze Antwort auf die Frage, warum Frauen mit größerer Wahrscheinlichkeit an Alzheimer erkranken als Männer. Die Wahrscheinlichkeit, spät im Leben an Alzheimer zu erkranken, ist bei Frauen etwas größer als bei Männern. Eine Studie, in der 16 926 Personen in Schweden beobachtet wurden, ergab, dass Frauen ab einem Alter von etwa 80 Jahren häufiger an Alzheimer erkranken als Männer im gleichen Alter. Und eine Meta-Analyse, die das Auftreten der Krankheit in Europa untersuchte, ergab, dass jedes Jahr etwa 13 von 1 000 Frauen an Alzheimer erkranken, aber nur 7 Männer.
Ein möglicher Grund:
- Die Amyloid-Plaques, die die Alzheimer-Krankheit verursachen, sind möglicherweise Teil des Immunsystems des Gehirns zur Bekämpfung von Infektionen.
- Frauen haben ein stärkeres Immunsystem als Männer.
- Als Teil ihres stärkeren Immunsystems können Frauen mehr Amyloid-Plaques aufweisen als Männer.
Vor allem Mitochondrien von jungen Frauen sind vor der Amyloid-beta-Toxizität geschützt, erzeugen weniger reaktive Sauerstoffspezies und setzen weniger apoptogene Signale frei als die von Männern. All diese Vorteile gehen jedoch bei Mitochondrien von alten Frauen verloren. Da östrogene Verbindungen vor der mitochondrialen Toxizität von Amyloid-beta schützen, könnte die östrogene Wirkung eine mögliche Behandlungs- oder Präventionsstrategie für Alzheimer darstellen.
Mögliche Therapien
Transplantierte Stammzellen haben ihre Vorteile bei der Verbesserung von kognitiven Beeinträchtigungen und Gedächtnisstörungen unter Beweis gestellt, auch wenn bestimmte Schwächen oder Einschränkungen noch überwunden werden müssen.
Die transplantierten neuralen Stammzellen kompensieren den Verlust von Neuronen und wirken sich direkt auf das Empfängergewebe aus. Außerdem können diese Zellen parakrine Zytokine produzieren, die eine indirekte Wirkung auf die Neurogenese ausüben. Die Funktion der transplantierten Zellen kann durch Vorkonditionierung verbessert werden. So kann beispielsweise die Transplantation transplantierter neuraler Stammzellen, die Wachstumsfaktoren exprimieren, die Neurogenese fördern und kognitive Beeinträchtigungen verbessern, das räumliche Gedächtnis verbessern und Lerndefizite verlangsamen. Allerdings können die transplantierten Zellen auch in nicht-neuronale Glia transdifferenzieren, was ein unerwünschtes Ereignis ist.
Organoide
Neurodegenerative Erkrankungen des Menschen, wie die Alzheimer-Krankheit, lassen sich in vitro nur schwer modellieren, da das Hirngewebe nicht zugänglich ist und die bestehenden Zellkultursysteme zu komplex sind. Dreidimensionale hirnorganoide Systeme, die aus humanen pluripotenten Stammzellen hergestellt werden, haben ein beträchtliches Potenzial für die Rekapitulation von Schlüsselmerkmalen der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit gezeigt, wie z. B. amyloidplaque- und neurofibrilläre Tangle-ähnliche Strukturen. Sie sind jedoch nicht in der Lage, komplexe Zell-Zell-Interaktionen verschiedener Regionen des menschlichen Gehirns und Aspekte natürlicher Prozesse wie Zelldifferenzierung und Alterung zu modellieren.
Erste klinische Studie am Menschen zur Bewertung einer Gentherapie für die Alzheimer-Krankheit
Forscher der University of California San Diego School of Medicine haben eine erste klinische Phase-I-Studie am Menschen gestartet, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Gentherapie zu bewerten, die ein Schlüsselprotein in das Gehirn von Menschen mit Alzheimer oder leichten kognitiven Beeinträchtigungen einschleust, einem Zustand, der häufig einer ausgewachsenen Demenz vorausgeht.
Das als neurotropher Faktor bezeichnete Protein gehört zu einer Familie von Wachstumsfaktoren im Gehirn und im zentralen Nervensystem, die das Überleben bestehender Neuronen unterstützen und das Wachstum und die Differenzierung neuer Neuronen und Synapsen fördern. Dies ist besonders wichtig in Gehirnregionen, die bei Alzheimer für Degeneration anfällig sind.
Tiefe Hirnstimulation bei Parkinson-Krankheit
Für Menschen mit der Parkinson-Krankheit, die nicht gut auf Medikamente ansprechen, kann der Arzt eine tiefe Hirnstimulation empfehlen. Während eines chirurgischen Eingriffs implantiert ein Arzt Elektroden in einen Teil des Gehirns und verbindet sie mit einem kleinen elektrischen Gerät, das in die Brust implantiert wird. Das Gerät und die Elektroden stimulieren schmerzlos bestimmte Bereiche im Gehirn, die Bewegungen steuern, so dass viele der bewegungsbezogenen Symptome der Parkinson-Krankheit, wie Zittern, Langsamkeit und Steifheit, gestoppt werden können. Das funktioniert, leider nur für eine gewisse Zeit.
Schlussfolgerung
Wir wissen mehr über neurodegenerative Krankheiten und insbesondere die Alzheimer-Krankheit als über andere Krankheiten, die wir heilen können. Wir ignorieren jedoch immer noch grundlegende Fragen und müssen Antworten darauf finden:
Was ist der eigentliche Auslöser der Krankheit?
Was genau beschleunigt die Krankheit?
Ist die Anhäufung von Tau-Proteinen und Amyloid-Proteinen die Ursache oder die Folge der Krankheiten (die Antwort lautet wahrscheinlich „beides“, aber in welchem Ausmaß?)?
Und natürlich, welche Therapien gibt es, um die Krankheit zu stoppen oder zumindest zu verlangsamen?
Die gute Nachricht des Monats: Die längste lebende Ratte (Sprague-Dawley-Stamm) namens Sima ist 47 Monate alt und lebt noch immer.
Ein Therapeutikum, das junges Plasma nachahmt, könnte den Weg zur Langlebigkeit weisen, schrieb die Longevity Technology. Die letzte älteste Ratte vor diesem Experiment starb im Alter von 45,5 Monaten und stand unter dem Einfluss eines Kaloriendefizits, die Ratte im aktuellen Experiment hat also bereits länger gelebt. Der Guardian zitiert den bekannten Wissenschaftler Prof. Steve Horvath: „Ich denke, die Ergebnisse sind verblüffend. Einige Leute werden die Ergebnisse wegen der geringen Stichprobengröße kritisieren. Eine Schwalbe macht noch keinen Sommer. Aber ich glaube an die Ergebnisse, weil mehrere ergänzende Studien sie unterstützen.“
Heales sponserte das Experiment von Harold Katcher und dem Start-up Yuvan, bei dem das Produkt E5 aus jüngeren Tieren gereinigt und 24 Monate alten weiblichen Ratten zu Verjüngungszwecken verabreicht wird.
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