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NEWSLETTER AUS BRÜSSEL: DEATH OF DEATH MONATLICHER NEWSLETTER VON HEALES: DER TOD DES TODES N° 189, Januar 2025

Patrick

8 min

Die Wahrheit ist natürlich, dass der Tod genauso wenig als akzeptabler Teil des Lebens angesehen werden sollte wie die Pocken oder die Kinderlähmung, die wir beide unter Kontrolle gebracht haben, ohne uns als anmaßend zu bezeichnen. Alan Harrington, Der Unsterbliche. Quelle.


Das Thema dieses Monats: Blut-Hirn-Schranke und Alterung


Was ist die Blut-Hirn-Schranke (BHS)?

Die BHS ist eine hochselektive Barriere, die von Endothelzellen der Hirnkapillaren gebildet und von Perizyten, Astrozyten und der extrazellulären Matrix unterstützt wird. Sie reguliert den Austausch von Substanzen zwischen dem Blutkreislauf und dem Gehirn und schützt das Gehirn vor Toxinen, Krankheitserregern und Entzündungsmolekülen, während sie gleichzeitig wichtige Nährstoffe und Gase hindurchlässt.

BBB und Langlebigkeit

Mit zunehmendem Alter neigt die BHS dazu, durchlässiger zu werden, was zu einer Verschlechterung führt:

  • Verstärkte Neuroinflammation: Durch die Undichtigkeit der BHS können periphere Immunzellen und Entzündungsmoleküle in das Gehirn gelangen, was zu einer chronischen Neuroinflammation beiträgt. 
  • Anhäufung von Toxinen: Eine gestörte Funktion der BHS führt zu einer verminderten Ausscheidung neurotoxischer Substanzen wie Amyloid-beta, das bei neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer eine Rolle spielt. 
  • Verminderter Nährstofftransport: Die Effizienz des Nährstoff- und Sauerstofftransports nimmt ab, was die neuronale Funktion und den Energiestoffwechsel beeinträchtigt. 
  • Oxidativer Stress: Altersbedingte oxidative Schäden beeinträchtigen die Integrität der BHS noch weiter, was den kognitiven Verfall noch verschlimmert.

Der Alterungsprozess hat erhebliche Auswirkungen auf die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und führt zu einem Funktionsverlust, der zu neurodegenerativen Erkrankungen und kognitiven Beeinträchtigungen beiträgt. Die altersbedingte Seneszenz der Endothelzellen unterbricht die engen Verbindungen und erhöht die Durchlässigkeit der BHS, so dass schädliche Substanzen in das Gehirn eindringen und dessen Integrität beeinträchtigen können. Seneszente Hirnendothelzellen (BECs) weisen phänotypische Veränderungen auf, darunter eine gestörte Regulierung der tight junctions, was die Dysfunktion der BHS während des Alterns noch verschlimmert.

Darüber hinaus variiert der Abbau der BHS je nach Hirnregion und demografischen Faktoren, wobei Studien bereits in den 60er Jahren einen stärkeren Rückgang bei Männern als bei Frauen in parietalen und temporalen Bereichen zeigen, was wahrscheinlich auf geschlechtsspezifische Schutzmechanismen zurückzuführen ist. Strukturelle Veränderungen der BHS-Komponenten, wie Astrozyten und Perizyten, beeinträchtigen die Homöostase der BHS noch weiter und werden mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Eine erhöhte Durchlässigkeit der BHS aufgrund vaskulärer Risikofaktoren wie Bluthochdruck korreliert ebenfalls direkt mit der Schädigung der weißen Substanz und dem kognitiven Verfall, was die Bedeutung der vaskulären Gesundheit für die Abschwächung dieser Auswirkungen unterstreicht.

Die Aufrechterhaltung der Integrität der BHS ist entscheidend für die kognitive Gesundheit und die allgemeine Langlebigkeit:

  • Kognitive Reserve: Eine intakte BHS-Funktion unterstützt die neuronale Gesundheit und verringert das Risiko des altersbedingten kognitiven Verfalls und der Demenz, die die Lebensqualität im Alter maßgeblich beeinflussen
  • Neurovaskuläre Kopplung: Eine gesunde Funktion der BHS unterstützt eine optimale neurovaskuläre Kopplung, die für die Plastizität des Gehirns und die Reparaturmechanismen unerlässlich ist. 
  • Auswirkungen auf die systemische Alterung: Eine Funktionsstörung der BHS kann zu systemischen Entzündungssignalen führen, die Alterungsprozesse in anderen Organsystemen beschleunigen.

Mehrere Strategien sind vielversprechend, um die Integrität der BHS zu erhalten und die Langlebigkeit zu fördern:

Bewegung fördert die Gesundheit der Gefäße, reduziert Entzündungen und verbessert die Integrität der BHS. In Tierstudien hat sich gezeigt, dass aerobes Training die Expression von Tight-Junction-Proteinen erhöht und oxidativen Stress reduziert. Die Mittelmeerdiät ist reich an Antioxidantien, Omega-3-Fettsäuren und Polyphenolen und reduziert oxidativen Stress und Entzündungen und schützt so die BHS. Eine mäßige Kalorienrestriktion kann die altersbedingte Durchlässigkeit der BHS verringern, indem sie die systemische Entzündung senkt. Omega-3-Fettsäuren, die in Fischöl enthalten sind, verbessern die Integrität der BHS, indem sie Entzündungen reduzieren und die Funktion der Endothelzellen fördern. Flavonoide, die in Beeren, grünem Tee und dunkler Schokolade enthalten sind, schützen durch ihre antioxidativen Eigenschaften vor einer Dysfunktion der BHS. Vitamin E und C neutralisieren freie Radikale und schützen die Endothelzellen der BHS vor oxidativen Schäden.

Die Gehirn-Darm-Achse und die Blut-Hirn-Schranke (BHS) 

Diese Systeme sind eng miteinander verbunden und spielen eine entscheidende Rolle bei der Erhaltung der neurologischen und gastrointestinalen Gesundheit. Die Gehirn-Darm-Achse ist ein bidirektionales Kommunikationsnetzwerk, das das zentrale Nervensystem, das enterische Nervensystem, die Darmmikrobiota sowie das Immun- und das endokrine System umfasst. Diese Achse ermöglicht es dem Gehirn und dem Darm, sich gegenseitig über neuronale, hormonelle, immunologische und mikrobielle Pfade zu beeinflussen. Die BHS wiederum dient als Schutzbarriere, die den Transport von Stoffen zwischen dem Blutkreislauf und dem Gehirn reguliert. Dadurch wird sichergestellt, dass das zentrale Nervensystem vor Toxinen, Krankheitserregern und Schwankungen in der Blutchemie geschützt ist und gleichzeitig der Zugang zu Nährstoffen und Signalmolekülen erhalten bleibt.

Störungen in der Verbindung zwischen Gehirn, Darm und BHS haben erhebliche Auswirkungen auf Gesundheit und Krankheit. Erkrankungen wie neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Alzheimer und Parkinson), psychische Störungen (z. B. Depressionen und Angstzustände) und Autoimmunerkrankungen (z. B. Multiple Sklerose) werden zunehmend mit Funktionsstörungen in Verbindung gebracht. In ähnlicher Weise kann eine Darmdysbiose diese Erkrankungen verschlimmern, indem sie die Produktion von Neurotransmittern, Immunreaktionen und Stoffwechselsignale verändert.


Aufkommende Therapeutika

Die BHS besteht aus bestimmten Zellen. Um die Barriere vor Alterung zu schützen oder sie sogar zu verjüngen, sind spezifische Behandlungen denkbar, die diese Zellen einbeziehen.

Senolytika: Eine kürzlich durchgeführte Studie untersuchte nicht-invasive Biomarker und deren Reaktion auf eine senolytische Therapie mit einer Kombination aus Dasatinib und Quercetin (D + Q) in PS19-Mäusen, einem weit verbreiteten Tauopathie-Modell. Die Studie ergab, dass die Behandlung mit D+Q eine Verschiebung des Mikroglia-Phänotyps von einem krankheitsassoziierten Zustand zu einem homöostatischen Zustand förderte und seneszenzähnliche Merkmale reduzierte. Darüber hinaus zeigten mit D+Q behandelte PS19-Mäuse eine verbesserte kognitive Leistung in einem Furchtkonditionierungstest, was auf ein verbessertes cue-assoziiertes Gedächtnis hindeutet.

mTOR-Hemmer: Die Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten Studie weisen die mTOR-Aktivität als Schlüsselfaktor für den Zusammenbruch der BHS bei der Alzheimer-Krankheit (AD) und möglicherweise bei vaskulären kognitiven Störungen aus. Sie deuten auch darauf hin, dass Rapamycin und verwandte Verbindungen (Rapalogs) als therapeutische Mittel zur Wiederherstellung der Integrität der BHS bei diesen Erkrankungen dienen könnten. Diese Studie hebt das mammalian/mechanistic target of rapamycin als kritischen Regulator des Abbaus der BHS in Modellen der Alzheimer-Krankheit und vaskulärer kognitiver Beeinträchtigung hervor. Sie unterstreicht das Potenzial von Medikamenten, die auf mTOR abzielen, um die Integrität der BHS wiederherzustellen und das Fortschreiten der Krankheit zu mindern.

Hypophysen-Adenylat-Zyklase-aktivierendes Polypeptid (PACAP): ist ein natürliches Molekül mit schützenden und wachstumsfördernden Wirkungen auf Gehirnzellen. Da PACAP und sein Rezeptor PAC1 in Gehirnregionen zu finden sind, die von der Alzheimer-Krankheit (AD) betroffen sind, wird in dieser Studie untersucht, ob PACAP eine hilfreiche Behandlung für die Alzheimer-Krankheit sein könnte. In einer Studie wurde PACAP in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit getestet, indem es den Mäusen über einen längeren Zeitraum täglich über die Nase verabreicht wurde. Diese Behandlung förderte eine gesündere Art der Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP), wodurch die Produktion der schädlichen Amyloid-beta-Proteine (Aβ) verringert wurde. Außerdem wurde der Gehalt an BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), der die Gesundheit des Gehirns unterstützt, und Bcl-2, ein Protein, das den Zelltod verhindert, erhöht.

Andere Barrieren des menschlichen Körpers

1. Physische Barrieren

Sie dienen als erste Verteidigungslinie, um das Eindringen von Schadstoffen oder Organismen zu verhindern.

  • Die Haut: Eine harte äußere Schicht (Stratum corneum) verhindert das Eindringen von Krankheitserregern und verringert den Wasserverlust. Sie wirkt wie ein mechanischer Schutzschild.
  • Schleimhäute: Sie kleiden Körperhöhlen aus (z. B. Atemwege, Verdauungstrakt und Urogenitaltrakt). Produzieren Schleim, um Mikroben und Partikel abzufangen.
  • Enge Verbindungsstellen: Sie befinden sich zwischen Epithelzellen in Geweben wie dem Darm und der Blut-Hirn-Schranke und verhindern das Eindringen schädlicher Stoffe.

2. Chemische Barrieren

Dabei handelt es sich um körpereigene Stoffe, die Krankheitserreger neutralisieren oder zerstören.

  • pH-Werte: Die saure Umgebung des Magens (Magensäure, pH ~1,5-3,5) tötet aufgenommene Krankheitserreger ab. Der pH-Wert von Haut und Vagina (leicht sauer) hemmt das mikrobielle Wachstum.
  • Enzyme: Lysozyme in Speichel, Tränen und Schleim spalten die bakteriellen Zellwände auf. Verdauungsenzyme (z. B. Pepsin im Magen) bauen mikrobielle Proteine ab.
  • Antimikrobielle Peptide: Defensine und Cathelicidine zerstören mikrobielle Membranen und hemmen das Wachstum von Krankheitserregern.
  • Schweiß und Talg: Enthalten antimikrobielle Verbindungen und schaffen eine unwirtliche Umgebung für Bakterien.

3. Biologische Barrieren

Dabei handelt es sich um lebende Organismen oder Systeme im Körper, die vor Krankheitserregern schützen.

  • Mikrobiota (Flora): Kommensale Bakterien im Darm, auf der Haut und in anderen Bereichen konkurrieren mit Krankheitserregern um Ressourcen und Platz. Sie produzieren Substanzen (z. B. Milchsäure), die schädliche Mikroben hemmen.
  • Immunzellen: Phagozyten (z. B. Makrophagen, Neutrophile) verschlingen und zerstören Krankheitserreger. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) richten sich gegen infizierte oder abnorme Zellen.

4. Spezialisierte Barrieren

Bestimmte Strukturen dienen als fortschrittliche Schutzmechanismen.

  • Plazenta-Schranke: Schützt den Fötus, indem sie den Austausch von Nährstoffen, Gasen und Abfallstoffen reguliert und gleichzeitig das Eindringen von Schadstoffen verhindert.
  • Hornhautbarriere: Schützt das Auge und besteht aus einer mehrschichtigen Struktur (Epithel, Stroma und Endothel).

All diese Barrieren, wie die BHS, verlieren mit zunehmendem Alter ihre Wirksamkeit. Dies geschieht in unterschiedlichen Rhythmen. Je mehr wir verstehen, was dabei geschieht, desto besser sind unsere Chancen, neue Therapien zu finden. Und im Jahr 2025 haben wir noch viel zu entdecken, was die Vielfalt der Entwicklungen angeht. 


Die gute Nachricht des Monats. Offene Diskussion über (vererbbares) Genom-Editing.


In Nature wurde ein wichtiger Artikel über Gentherapie veröffentlicht: Wir müssen über die Bearbeitung des menschlichen Genoms sprechen. "In einigen Jahrzehnten könnten Gen-Editing-Technologien die Wahrscheinlichkeit von häufigen menschlichen Krankheiten verringern. Die Gesellschaft muss diese Zeit nutzen, um sich auf ihr Erscheinen vorzubereiten. Die Wissenschaftler kennen Zehntausende von DNA-Varianten, die mit menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht werden. Für sich genommen haben die allermeisten dieser Varianten nur geringe Auswirkungen. Aber in ihrer Gesamtheit können sie erhebliche Auswirkungen haben. "

Dieser Gesichtspunkt eröffnet die Diskussion über mögliche Gentherapien für künftige Generationen. Bei den Krankheiten, die wir heilen könnten, handelt es sich um Krankheiten, die vor allem im Alter verletzen und töten, da die Sterblichkeitsrate bei jungen Menschen, insbesondere in reichen Ländern, gering ist.



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